Ertugliflozine (Steglatro®)

Ertugliflozine is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2019).

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Het effect van ertugliflozine op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend.

Wat is het effect op het HbA1c?

Het effect van ertugliflozine op het HbA1c is afhankelijk van de dosering en andere bloedglucoseverlagende middelen die de patiënt gebruikt.

• Als monotherapie verlaagt ertugliflozine 5 mg het HbA1c met 10,9 mmol/mol ten opzichte van placebo. Voor ertugliflozine 15 mg is dit 12,8 mmol/mol.
• In combinatie met metformine verlaagt ertugliflozine 5 mg het HbA1c met 7,7 mmol/mol ten opzichte van placebo. Voor ertugliflozine 15 mg is dit 9,7 mmol/mol.
• In combinatie met metformine verlaagt ertugliflozine 5 mg het HbA1c met 6,2 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde. Voor ertugliflozine 15 mg is dit 7,0 mmol/mol en voor glimepiride 8,1 mmol/mol. Ertugliflozine is daarmee non-inferieur aan glimepiride. Een kanttekening is wel dat de dosering glimepiride (3 mg) lager was dan de maximale dosering van 6 mg (EPAR, 2018).

Ertugliflozine is niet onderzocht in combinatie met SU-derivaten (EPAR, 2018).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Ketoacidose. Ertugliflozine en andere SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose. Bij ertugliflozine komt ketoacidose voor bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten (SmPC, 2019).
• Amputaties. SGLT2-remmer canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op amputaties van onderste ledematen, vooral van tenen (Neal, 2017). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van SGLT2-remmers. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
• Fracturen. SGLT2-remmer canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op fracturen (Neal, 2017). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van SGLT2-remmers.
• Gangreen van Fournier. Er zijn postmarketingmeldingen van gangreen van Fournier bij zowel vrouwen als mannen die ertugliflozine of andere SGLT2-remmers gebruiken. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie. Het is niet bekend hoe vaak het voorkomt bij gebruik van ertugliflozine (SmPC, 2019).

Ertugliflozine is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2019).

Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

De cardiovasculaire veiligheid van ertugliflozine wordt onderzocht in de VERTIS CV-studie. De resultaten zijn nog niet bekend (clinicaltrials.gov, 2019).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van ertugliflozine zijn vulvovaginale mycotische infecties en andere genitale mycotische infecties bij vrouwen. Dit komt bij meer dan 10% van de patiënten voor. Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn onder andere balanitis door candida en andere genitale mycotische infecties bij mannen, volumedepletie, toename in de hoeveelheid urine, vaker plassen en dorst (SmPC, 2019).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Ertugliflozine veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het geen effect heeft op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt ertugliflozine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC, 2019).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Ertugliflozine verlaagt het lichaamsgewicht met 1,6 tot 2,2 kg ten opzichte van placebo. Ten opzichte van glimepiride verlaagt ertugliflozine het lichaamsgewicht met 3,9 kg (5 mg) en 4,3 kg (15 mg) (EPAR, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Ertugliflozine geeft een risico op volumedepletie en daardoor ook op bloeddrukdaling. Voorschrijvers moeten daarom de volumestatus controleren voor de start met ertugliflozine en tijdens de behandeling. Dit geldt in het bijzonder voor:

• patiënten met eGFR < 60 ml/min
• patiënten ≥ 65 jaar
• patiënten met diuretica
• patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie (SmPC, 2019).

Ertugliflozine verhoogt mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met ertugliflozine bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

• patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
• patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
• patiënten met verlaagde insulinedosering
• patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC, 2019).

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met ertugliflozine (SmPC, 2019).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring < 60 ml/min) wordt starten met ertugliflozine afgeraden. Als de nierfunctie tijdens de behandeling afneemt tot < 45 ml/min moet de patiënt stoppen met ertugliflozine (SmPC, 2019).

Welke plaats heeft ertugliflozine in de NHG-richtlijn?

Ertugliflozine was nog niet op de markt in Nederland toen de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) verscheen. SGLT2-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan in de NHG-Standaard. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Vanwege onduidelijkheden over de langetermijnveiligheid beveelt de standaard SGLT2-remmers niet aan (NHG, 2018).

Welke plaats heeft ertugliflozine in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van SGLT2-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Ertugliflozine was nog niet op de markt in Nederland toen deze richtlijn verscheen.

Bij patiënten met HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine (en SU-derivaat) en eenmaal daags (basaal) insuline heeft intensiveren van de insulinebehandeling de voorkeur boven SGLT2-remmers. Intensiveren van de insulinebehandeling heeft ook de voorkeur bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding (NIV, 2018).

Bij andere patiënten kan de arts een proefbehandeling met een SGLT2-remmer overwegen. De richtlijn adviseert geen SGLT2-remmers voor te schrijven aan patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, is in sommige gevallen een proefbehandeling met SGLT2-remmers mogelijk. Een voorwaarde is dat het HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde blijft, ondanks optimale titratie van insuline. SGLT2-remmers hebben geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding
• amputatie in de voorgeschiedenis
• symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Welke plaats heeft ertugliflozine in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2)(2018) adviseert SGLT2-remmers niet als standaardbehandeling bij 70-plussers. Alleen in individuele gevallen kan de arts een SGLT2-remmer overwegen. SGLT2-remmers hebben in ieder geval geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• een duidelijk verhoogd risico op volumedepletie en bijwerkingen daarvan (bijvoorbeeld gebruik lisdiuretica of andere risicofactoren voor intravasculaire ondervulling)
• bekende orthostatische klachten en/of een verhoogd valrisico
• recidiverende genitale schimmelinfecties in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Ertugliflozine was nog niet op de markt in Nederland toen deze richtlijn verscheen. Als de arts een SGLT2-remmer kiest, geeft de richtlijn de voorkeur aan dapagliflozine of empagliflozine boven canagliflozine. Dit is gebaseerd op het mogelijk verhoogde risico op fracturen en amputaties bij canagliflozine (NIV, 2018).

Wat zijn de kosten?

Ertugliflozine in de laagste onderhoudsdosering (5 mg) kost ongeveer € 580 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 15 tot 60 per jaar
• NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2019).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen ertugliflozine vergoed. De vergoeding geldt alleen voor patiënten met metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken (VWS, 2019). De fabrikant had ook vergoeding aangevraagd voor de combinatie met metformine en een SU-derivaat. Deze aanvraag is afgewezen, omdat ertugliflozine in deze combinatie niet is onderzocht (ZIN, 2018).

Ertugliflozine is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten dienen ertugliflozine in de ochtend in te nemen, met of zonder voedsel. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag 5 mg. De voorschrijver kan de dosis zo nodig verhogen tot eenmaal per dag 15 mg (SmPC, 2019).

Als patiënten ertugliflozine combineren met een SU-derivaat of insuline, kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC, 2019).

Het advies is voor de start van ertugliflozine en tijdens de behandeling de nierfunctie te monitoren. Als de nierfunctie in de buurt van 60 ml/min komt is het advies de nierfunctie vaker te controleren (SmPC, 2019).

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie in de urine en daling van de bloedglucosespiegel (SmPC, 2019).

• Er vindt onderzoek plaats naar de cardiovasculaire veiligheid van ertugliflozine. Deze studie wordt naar verwachting in 2019 afgerond (clinicaltrials.gov, 2019).  

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op