Dapagliflozine (Forxiga®)

Dapagliflozine is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2019).

Dapagliflozine is ook geregistreerd voor volwassenen met DM1 als aanvulling op insuline bij patiënten met een BMI ≥ 27 kg/m² (SmPC, 2019). Onderstaande tekst gaat alleen over dapagliflozine bij DM2. 

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Dapagliflozine voorkomt geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Dit is onderzocht bij patiënten met hoog cardiovasculair risico in de DECLARE-TIMI 53-studie (Wiviott, 2018). De DECLARE-TIMI 53-studie was primair opgezet om de cardiovasculaire veiligheid van dapagliflozine te onderzoeken. Meer over deze studie staat daarom onder het kopje 'veiligheid'. Het effect van dapagliflozine op microvasculaire complicaties is niet bekend.

Wat is het effect op het HbA1c?

Dapagliflozine verlaagt het HbA1c met 5,7 tot 7,5 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit is vergelijkbaar met metformine en glipizide. Glipizide is een SU-derivaat dat in Nederland niet op de markt is (EPAR, 2012).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Ketoacidose. Dapagliflozine en andere SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose. Bij dapagliflozine bij DM2 komt ketoacidose voor bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten. Bij DM1 komt ketoacidose voor bij 1 tot 10% van de patiënten (SmPC, 2019).
• Amputaties. SGLT2-remmer canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op amputaties van onderste ledematen, vooral van tenen (Neal, 2017). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van SGLT2-remmers. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
• Fracturen. SGLT2-remmer canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op fracturen (Neal, 2017). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van SGLT2-remmers.
• Gangreen van Fournier. Er zijn postmarketingmeldingen van gangreen van Fournier bij zowel vrouwen als mannen die dapagliflozine of andere SGLT2-remmers gebruiken. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie. Het is niet bekend hoe vaak het voorkomt bij gebruik van dapagliflozine (SmPC, 2019).

Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

Dapagliflozine geeft bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is ook niet significant lager dan bij placebo. Alleen het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen is significant verminderd. De cardiovasculaire veiligheid van dapagliflozine is onderzocht in de DECLARE-TIMI 53-studie. Alle patiënten in deze studie hadden DM2 en een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis, of DM2 en meerdere risicofactoren voor atherosclerotische aandoeningen. Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in deze studie bestonden uit cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte (Wiviott, 2018). Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van dapagliflozine zijn onder andere vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties, urineweginfecties, duizeligheid, rugpijn, dysurie en polyurie. Deze komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2019).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Dapagliflozine veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het geen effect heeft op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt dapagliflozine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Van de patiënten met dapagliflozine en een SU-derivaat of insuline krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC, 2019).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Dapagliflozine verlaagt het lichaamsgewicht met 2 tot 3 kg. Waarschijnlijk is het grootste deel verlies van vetmassa (ongeveer 1,5 kg in 24 weken). Een kleine deel is vochtverlies als gevolg van toegenomen diurese (EPAR, 2012).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Dapagliflozine geeft een risico op volumedepletie en daardoor ook op bloeddrukdaling. Dapagliflozine wordt daarom niet aanbevolen voor patiënten met volumedepletie en patiënten met lisdiuretica. Voorschrijvers moeten voorzichtig zijn met dapagliflozine bij patiënten voor wie bloeddrukdaling mogelijk risicovol is:

• patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen
• patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie
• ouderen (SmPC, 2019).

Dapagliflozine verhoogt mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met dapagliflozine bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

• patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
• patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
• patiënten met verlaagde insulinedosering
• patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC, 2019).

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met dapagliflozine (SmPC, 2019).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring < 50 ml/min) wordt dapagliflozine afgeraden. Bij een verminderde nierfunctie is het risico op bijwerkingen groter. Ook is dapagliflozine minder werkzaam (KNMP, 2019).

Welke plaats heeft dapagliflozine in de NHG-richtlijn?

Dapagliflozine en andere SGLT2-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Vanwege onduidelijkheden over de langetermijnveiligheid beveelt de standaard SGLT2-remmers niet aan (NHG, 2018).

Welke plaats heeft dapagliflozine in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van SGLT2-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist.

Bij patiënten met HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine (en SU-derivaat) en eenmaal daags (basaal) insuline heeft intensiveren van de insulinebehandeling de voorkeur boven SGLT2-remmers. Intensiveren van de insulinebehandeling heeft ook de voorkeur bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding (NIV, 2018).

Bij andere patiënten kan de arts een proefbehandeling met een SGLT2-remmer overwegen. De richtlijn adviseert geen SGLT2-remmers voor te schrijven aan patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, is in sommige gevallen een proefbehandeling met SGLT2-remmers mogelijk. Een voorwaarde is dat het HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde blijft, ondanks optimale titratie van insuline. SGLT2-remmers hebben geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding
• amputatie in de voorgeschiedenis
• symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Welke plaats heeft dapagliflozine in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert SGLT2-remmers niet als standaardbehandeling bij 70-plussers. Alleen in individuele gevallen kan de arts een SGLT2-remmer overwegen. SGLT2-remmers hebben in ieder geval geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• een duidelijk verhoogd risico op volumedepletie en bijwerkingen daarvan (bijvoorbeeld gebruik lisdiuretica of andere risicofactoren voor intravasculaire ondervulling)
• bekende orthostatische klachten en/of een verhoogd valrisico
• recidiverende genitale schimmelinfecties in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Als de arts een SGLT2-remmer kiest, geeft de richtlijn de voorkeur aan dapagliflozine of empagliflozine boven canagliflozine. Dit is gebaseerd op het mogelijk verhoogde risico op fracturen en amputaties bij canagliflozine (NIV, 2018).

Wat zijn de kosten?

Dapagliflozine kost ongeveer € 580 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 15 tot 60 per jaar
• NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2019).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen dapagliflozine vergoed. De vergoeding geldt alleen voor

• patiënten met metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken
• patiënten met een SU-derivaat die geen metformine kunnen gebruiken
• patiënten met metformine en een SU-derivaat (VWS, 2019)

Patiënten met insuline krijgen dapagliflozine niet vergoed. In het verleden had de fabrikant van dapagliflozine een terugbetaalregeling voor patiënten met insuline. Deze is per september 2018 vervallen (TBR, 2018).

Dapagliflozine is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen dapagliflozine elk moment van de dag innemen. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag 10 mg (SmPC, 2019).

Als patiënten dapagliflozine combineren met een SU-derivaat of insuline, kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC, 2019).

Het advies is bij patiënten met dapagliflozine de nierfunctie te monitoren:

• voorafgaand aan de behandeling
• tijdens de behandeling (minimaal jaarlijks)
• bij eGFR < 60 ml/min (twee- tot viermaal per jaar)
• als de patiënt start met een nieuw geneesmiddel dat mogelijk een negatieve invloed heeft op de nierfunctie (SmPC, 2019).

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie in de urine en daling van de bloedglucosespiegel (SmPC, 2019).

• Dapagliflozine is ook geregistreerd als combinatiepreparaat met de DPP4-remmer saxagliptine. Dit middel komt mogelijk in de toekomst ook in Nederland op de markt.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op