DPP4-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. DPP4-remmers zijn geregistreerd:
voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC's)
Effectiviteit
De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m2, gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).
Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?
Linagliptine, saxagliptine, sitagliptine en alogliptine (niet op de markt in Nederland) voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. De fabrikant van linagliptine heeft daarnaast bekend gemaakt dat linagliptine geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit voorkomt in vergelijking met glimepiride. De resultaten van deze studie zijn nog niet gepubliceerd (Boehringer Ingelheim, 2019).
Linagliptine heeft ook geen effect op renale uitkomsten. De effecten op andere microvasculaire complicaties zijn niet bekend. De studies waarin dit is onderzocht waren primair opgezet om de cardiovasculaire veiligheid van DPP4-remmers te onderzoeken (Rosenstock, 2018; Green, 2015; Scirica, 2013; White, 2013). Meer over deze studies staat daarom onder het kopje 'veiligheid'. Van vildagliptine is niet bekend wat de effecten zijn op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit.
Wat is het effect op het HbA1c?
DPP4-remmers verlagen het HbA1c met ongeveer 7 tot 9 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is kleiner dan van metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).
Veiligheid
Wat is de langetermijnveiligheid?
Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:
Hartfalen. DPP4-remmer saxagliptine verhoogt mogelijk het risico op hartfalen (Scirica, 2013). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van DPP4-remmers. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over hartfalen.
Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn DPP4-remmers geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen er geen bewijs is dat DPP4-remmers de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
Bulleus pemfigoïd. DPP4-remmers verhogen mogelijk de kans op bulleus pemfigoïd. Het is niet bekend hoe vaak dit voorkomt (SmPC's).
Wat is de cardiovasculaire veiligheid?
Linagliptine, saxagliptine, sitagliptine en alogliptine (niet op de markt in Nederland) geven bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is ook niet significant lager dan bij placebo. Dit is onderzocht in 3 studies:
In deze studies bestonden cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte (Rosenstock, 2018; Scirica, 2013; White, 2013). In de TECOS-studie naar sitagliptine waren ook ziekenhuisopnames in verband met instabiele angina pectoris onderdeel van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Green, 2015). Saxagliptine veroorzaakte wel significant meer ziekenhuisopnames vanwege hartfalen dan placebo (3,5 versus 2,8%) (Scirica, 2013). Ten opzichte van het SU-derivaat glimepiride gaf linagliptine niet meer (maar ook niet minder) cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De resultaten van deze studie, de CAROLINA-studie, zijn nog niet gepubliceerd (Boehringer Ingelheim, 2019).
Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van DPP4-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten of hartfalen.
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van DPP4-remmers zijn hoofdpijn, infecties en gastro-intestinale bijwerkingen. Deze bijwerkingen komen bij maximaal 10% van de patiënten voor (SmPC's).
Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?
DPP4-remmers veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze alleen werken in aanwezigheid van glucose. Gebruikt de patiënt een DPP4-remmer in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC's).
Wat is het effect op het lichaamsgewicht?
DPP4-remmers hebben geen klinisch relevant effect op het lichaamsgewicht (SmPC's).
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
Saxagliptine is gecontra-indiceerd bij hartfalen (KNMP, 2019). Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis of bulleus pemfigoïd moeten stoppen met DPP4-remmers (SmPC's).
Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?
Patiënten met verminderde nierfunctie kunnen linagliptine gebruiken. Bij saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine is aanpassing van de dosering nodig (KNMP, 2019).
Richtlijnen
Welke plaats hebben DPP4-remmers in de NHG-richtlijn?
DPP4-remmers hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). In uitzonderingsgevallen kan de huisarts als stap 3 in de behandeling in plaats van insuline een DPP4-remmer of GLP1-agonist voorschrijven. Dit geldt alleen voor patiënten bij wie het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt. De huisarts kan kiezen voor een alternatief voor insuline bij:
Patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers (DPP4-remmers of GLP1-agonisten).
Patiënten met grote bezwaren tegen spuiten, of als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (alleen DPP4-remmers).
De keuze tussen een DPP4-remmer en GLP1-agonist is afhankelijk van het BMI:
Bij een BMI < 30 kg/m2 komen alleen DPP4-remmers in aanmerking.
Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m2 heeft een DPP4-remmer de voorkeur boven een GLP1-agonist.
Bij een BMI > 35 kg/m2 hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers (NHG, 2018).
Welke plaats hebben DPP4-remmers in de NIV-richtlijn?
De richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van DPP4-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met DPP4-remmers (NIV, 2018).
Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?
De richtlijn Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert DPP4-remmers bij 70-plussers te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om:
Monotherapie bij patiënten met intolerantie voor metformine en contra-indicatie voor - of hypoglykemieën bij - een SU-derivaat.
Monotherapie bij patiënten met gestoorde nierfunctie en contra-indicatie voor (hoge dosering) metformine en SU-derivaat.
Combinatie met metformine bij herhaaldelijke hypoglykemieën bij een SU-derivaat of sterk verhoogd risico op hypoglykemieën.
De richtlijn adviseert geen DPP4-remmer voor te schrijven aan ouderen met een HbA1c dat ver af ligt van de streefwaarde, hartfalen of pancreatitis (NIV, 2018).
Welke plaats hebben DPP4-remmers in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?
De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt DPP4-remmers bij kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn er onvoldoende voordelen ten opzichte van bestaande middelen en onvoldoende gegevens over effectiviteit en veiligheid op lange termijn (Verenso, 2011).
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
DPP4-remmers kosten ongeveer € 500 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:
metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
gliclazide kost ongeveer € 15 tot 60 per jaar
NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2019)
Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
Patiënten met insuline krijgen DPP4-remmers niet vergoed. Patiënten krijgen DPP4-remmers alleen vergoed in één van de volgende situaties:
monotherapie
combinatie met alleen metformine
combinatie met alleen een SU-derivaat
combinatie met alleen metformine en een SU-derivaat (VWS, 2019)
Aandachtspunten bij gebruik
DPP4-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen DPP4-remmers elk moment van de dag innemen. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag. Voor vildagliptine is de aanbevolen dosering tweemaal per dag (SmPC's).
Werkingsmechanisme
DPP4-remmers remmen het enzym DPP4. DPP4 zorgt voor de afbraak van incretinehormonen, zoals GIP en GLP1. Deze hormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Doordat DPP4-remmers de afbraak van deze hormonen remmen, werken de hormonen langer (SmPC's).
Toekomstige ontwikkelingen
Er zijn een aantal DPP4-remmers geregistreerd die nog niet op de markt zijn in Nederland. Het gaat om alogliptine en twee combinatiepreparaten van DPP4-remmers met SGLT2-remmers: saxagliptine/dapagliflozine en linagliptine/empagliflozine.
Er is onderzoek gaande naar omarigliptine. Dit is een DPP4-remmer met wekelijkse toediening.
Sitagliptine is de eerste DPP4-remmer die op de markt kwam. Het medicijn is sinds 2007 geregistreerd. Het patent zal in de komende jaren verlopen.
Boehringer Ingelheim heeft de resultaten van de CAROLINA-studie bekend gemaakt (Boehringer Ingelheim, 2019). De publicatie moet nog volgen.
Welke cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn er?
Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er is voor 4 DPP4-remmers cardiovasculair veiligheidsonderzoek gepubliceerd:
EXAMINE-studie naar alogliptine (White, 2013). Alogliptine is in Nederland niet op de markt.
Daarnaast is de CAROLINA-studie naar linagliptine uitgevoerd. Deze studie vergelijkt de cardiovasculaire effecten van linagliptine met het SU-derivaat glimepiride. De resultaten van de CAROLINA-studie zijn nog niet gepubliceerd. De fabrikant van linagliptine heeft bekend gemaakt dat linagliptine niet meer, maar ook niet minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan glimepiride (Boehringer Ingelheim, 2019).
Hoe zijn de studies opgezet?
Het primaire doel van de cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de DPP4-remmers non-inferieur zijn aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de DPP4-remmer niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Is de DPP4-remmer non-inferieur aan placebo? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de DPP4-remmer minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.
Aan de EXAMINE-studie naar alogliptine deden 5.380 patiënten mee. De patiënten hadden in de 15 tot 90 dagen voorafgaand aan de studie een myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris gehad. De mediane follow-up was 18 maanden (White, 2013).
Aan de CARMELINA-studie naar linagliptine deden 6.979 patiënten mee. De mediane follow-up was 2,2 jaar. De patiënten hadden:
een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten, beroerte of perifere vasculaire aandoeningen, en
micro- of macroalbuminurie, en
een eGFR van 15 tot 45 ml/min, of een eGFR van 45 tot 75 ml/min/1,73 m2 en een albumine/creatinine ratio van minimaal 22,6 mg/mmol. (Rosenstock, 2018).
Aan de SAVOR-TIMI 53-studie naar saxagliptine deden 16.492 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, of meerdere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Scirica, 2013).
Aan de TECOS-studie naar sitagliptine deden 14.671 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,0 jaar (Green, 2015).
Wat zijn de resultaten?
De onderzochte DPP4-remmers waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig. Ze waren niet superieur aan placebo. Ze voorkómen dus geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van placebo.
In de EXAMINE-studie naar alogliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,3% van de patiënten met alogliptine en 11,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,96; bovenste grens van het betrouwbaarheidsinterval=1,16 (White, 2013).
In de CARMELINA-studie naar linagliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 12,4% van de patiënten met linagliptine en 12,1% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,02; 95%BI=0,89 tot 1,17 (Rosenstock, 2018).
In de SAVOR-TIMI 53-studie naar saxagliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 7,3% van de patiënten met saxagliptine en 7,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,00; 95%BI=0,89 tot 1,12. Een opvallende bevinding was dat saxagliptine de kans op ziekenhuisopnames door hartfalen verhoogde. Ziekenhuisopnames voor hartfalen traden op bij 3,5% van de patiënten met saxagliptine en 2,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=1,27; 95%BI=1,07 tot 1,51 (Scirica, 2013).
In de TECOS-studie naar sitagliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname voor angina pectoris. Dit eindpunt trad op bij 11,4% van de patiënten met sitagliptine en 11,6% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,98; 95%BI=0,89 tot 1,08 (Green, 2015).
Crowley et al. voerden een meta-analyse uit op de EXAMINE-, SAVOR-TIMI 53- en TECOS-studie. Zij concluderen dat DPP4-remmers in vergelijking met placebo een neutraal effect hebben op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit: HR=0,99; 95%BI=0,87 tot 1,13. Bij de patiënten die ook metformine gebruikten, was er een trend naar een verlaagd cardiovasculair risico: HR=0,92; 95%BI=0,84 tot 1,01. Bij de patiënten zonder metformine was er juist een trend naar een verhoogd risico: HR=1,10; 95%BI=0,97 en 1,26. Het verschil in cardiovasculair risico tussen beide groepen was statistisch significant (p=0,036) (Crowley, 2017).
In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.
EXAMINE
CARMELINA
SAVOR-TIMI 53
TECOS
Onderzochte DPP4-remmer
alogliptine
linagliptine
saxagliptine
sitagliptine
Aantal patiënten
5.380
6.979
16.492
14.671
Mediane follow-up (observatie)
1,6 jaar
2,2 jaar
2,1 jaar
3,0 jaar
Kenmerken patiënten
myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris in 15 tot 90 dagen voor studie
voorgeschiedenis van ischemische hartziekten, beroerte of perifere vasculaire aandoeningen, en
micro- of macroalbuminurie, en
eGFR van 15 tot 45 ml/min, of een eGFR van 45 tot 75 ml/min/1,73 m2 en een albumine/creatinine ratio van minimaal 22,6 mg/mmol
cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of meerdere risicofactoren hiervoor
cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis
* het betreft hier de bovenste grens van het betrouwbaarheidsinterval.
Wat zijn de beperkingen van de studies?
Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies zijn uitgevoerd bij alleen patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met DM2 een cardiovasculaire aandoening (Wermeling, 2012). De resultaten van deze studies zijn daarmee niet automatisch van toepassing op de algemene populatie patiënten met DM2.
Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn maximaal 3 jaar gevolgd. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken deze studies alleen met placebo. Het is daarom niet bekend wat de effecten zijn ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende medicatie. De publicatie van de CAROLINA-studie zal meer informatie geven over de effecten van linagliptine ten opzichte van het SU-derivaat glimepiride.
Wat betekent dit voor mijn praktijk?
Alogliptine, linagliptine, saxagliptine en sitagliptine veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. De middelen voorkómen geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van placebo.
Saxagliptine verhoogt het risico op ziekenhuisopnames door hartfalen.
De resultaten zijn beperkt van toepassing op patiënten in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de DPP4-remmer langer dan 1,5 tot 3 jaar gebruiken.
Het is niet bekend hoe DPP4-remmers zich verhouden tot andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft cardiovasculair risico. Alleen voor linagliptine zijn er (niet-gepubliceerde) gegevens over de cardiovasculaire veiligheid ten opzichte van het SU-derivaat glimepiride.
Het is onduidelijk wat de invloed van metforminegebruik is geweest op de resultaten van deze studies.
Pancreatitis en pancreascarcinoom
Wat is het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom?
Sinds de registratie van de eerste DPP4-remmer en GLP1-agonist zijn er diverse meldingen geweest over pancreatitis en pancreascarcinoom. Een observationele studie uit 2013 toonde een verband aan tussen gebruik van DPP4-remmer sitagliptine of GLP1-agonist exenatide en pancreatitis. In deze case-control-studie werden 1.269 patiënten met DM2 en een ziekenhuisopname voor pancreatitis gematcht met 1.269 patiënten met DM2 zonder ziekenhuisopname voor pancreatitis. Het gebruik van exenatide of sitagliptine ging gepaard met een significant verhoogd risico op ziekenhuisopname als gevolg van pancreatitis: OR=2,07; 95%BI=1,36 tot 3,13 (Singh, 2013). Vlak hierna verscheen een studie naar veranderingen in de pancreas bij overleden patiënten met DM2. Uit deze studie bleek dat DPP4-remmers en GLP1-agonisten mogelijk gepaard gaan met een verhoogd risico op pancreatitis en cellulaire veranderingen die een voorbode kunnen zijn van pancreascarcinoom (Butler, 2013).
Wat is het standpunt van het EMA en de FDA?
Mede naar aanleiding van bovenstaande studies zijn het EMA en de FDA een onderzoek gestart naar een mogelijk verband tussen DPP4-remmers en GLP1-agonisten en pancreatitis/pancreascarcinoom. Op basis van post-marketing meldingen, preklinische studies, meldingen in veiligheidsdatabases en beschikbare klinische studies kwamen ze tot de conclusie dat er geen bewijs is voor een causale relatie. Wel is er meer onderzoek nodig voor een definitieve conclusie (Egan, 2014).
Wat zijn de resultaten uit de cardiovasculaire veiligheidsstudies?
De grootschalige cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers en GLP1-agonisten zijn gepubliceerd na het standpunt van het EMA en de FDA. In deze studies blijkt het risico op acute pancreatitis bij DPP4-remmers significant verhoogd ten opzichte van placebo. Er zijn geen verschillen aangetoond tussen DPP4-remmers en placebo wat betreft het veroorzaken van pancreascarcinoom. De resultaten van de studies naar GLP1-agonisten staan beschreven in de medicijngroep GLP1-agonisten.
Pancreatitis
In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van acute pancreatitis in de 4 cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers. Uit een meta-analyse van de EXAMINE-, SAVOR-TIMI 53- en TECOS-studie blijkt een verhoogd risico op acute pancreatitis: OR=1,76; 95%BI=1,14 tot 2,72 (Zhang, 2017). Een andere meta-analyse beschrijft eveneens een significant verhoogd risico: OR=1,79; 95%BI=1,13 tot 2,82. Op grond van dit resultaat is de toename in het absolute risico klein (0,13%). Dat houdt in dat er voor elke 1.000 patiënten die behandeld worden met DPP4-remmers, 1 tot 2 extra gevallen van acute pancreatitis te verwachten zijn in een periode van 2 jaar (Tkac, 2017).
In de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn geen significante verschillen gevonden in de incidentie van pancreascarcinoom. De follow-up in deze studies (maximaal 3,0 jaar) is echter ook erg kort voor het kunnen detecteren van een eventueel verschil in incidentie van pancreascarcinoom.
In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van pancreascarcinoom in de 4 cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers. Uit een meta-analyse van de EXAMINE-, SAVOR-TIMI 53- en TECOS-studie blijkt dat er geen significant verschil is tussen DPP4-remmers en placebo: RR=0,55; 95%BI=0,29 tot 1,02 (Zhang, 2017).
Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met DPP4-remmers (SmPC's). De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) noemt pancreatitis in de voorgeschiedenis als een contra-indicatie voor het voorschrijven van DPP4-remmers (NHG, 2018).
Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?
Er zijn geen definitieve conclusies te trekken over een verband tussen gebruik van DPP4-remmers en pancreatitis. Op basis van de grote cardiovasculaire veiligheidsstudies lijkt het risico verhoogd. Het absolute risico is laag.
Er is geen verband aangetoond tussen DPP4-remmers en pancreascarcinoom. De follow-up van de studies is echter waarschijnlijk ook te kort om een eventueel verschil te kunnen aantonen.
Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met DPP4-remmers. Bij patiënten met pancreascarcinoom of pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid met deze middelen aanbevolen.
Kosten
In onderstaande tabel staan de kosten voor de DPP4-remmers voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.
DPP4-remmer
Kosten (€)
Linagliptine (Trajenta®)
eenmaal daags 5 mg
528,52
Saxagliptine (Onglyza®)
eenmaal daags 5 mg
463,10
Sitagliptine (Januvia®)
eenmaal daags 100 mg
509,82
Vildagliptine (Galvus®)
tweemaal daags 50 mg
477,35
Metformine kost per jaar € 5,79 (500 mg/dag) tot € 32,46 (3.000 mg/dag).
De prijs van gliclazide per jaar is afhankelijk van het tablet en de dosering:
Gliclazide 30 mg kost € 15,72 (1 tablet per dag) tot € 62,86 (4 tabletten per dag).
Gliclazide 60 mg kost € 82,75 (1 tablet per dag) tot € 165,51 (2 tabletten per dag). Twee tabletten van 60 mg zijn dus ruim 2 keer zo duur als 4 tabletten van 30 mg.
Gliclazide 80 mg kost € 15,34 (eenmaal per dag) tot € 45,33 (driemaal per dag).
NPH-insuline kost per jaar € 69,32 (patronen) tot € 73,44 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag.
Verantwoording
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2019.
Hartfalen
Wat is het risico op hartfalen in de cardiovasculaire veiligheidsstudies?
Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. In de cardiovasculaire veiligheidsstudie naar saxagliptine (de SAVOR-TIMI 53-studie) werd een verhoogd risico op hartfalen gevonden. Ziekenhuisopnames voor hartfalen traden op bij 289 van de 8.280 patiënten met saxagliptine (3,5%). Bij placebo was dit 228 van de 8.212 (2,8%). Het verschil was statistisch significant: HR=1,27; 95%BI=1,07 tot 1,51 (Scirica, 2013).
Na de SAVOR-TIMI 53-studie zijn nog 3 cardiovasculaire veiligheidsstudies uitgevoerd: de EXAMINE-studie naar alogliptine (White, 2013), CARMELINA-studie naar linagliptine (Rosenstock, 2018) en TECOS-studie naar sitagliptine (Green, 2015).
Uit een post hoc analyse van de EXAMINE-studie bleek geen verhoogd risico op ziekenhuisopnames door hartfalen bij alogliptine. Ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 85 van de 2.701 van de patiënten met alogliptine (3,1%) versus 79 van de 2.679 van de patiënten met placebo (2,9%). Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,07; 95%BI=0,79 tot 1,46 (Zannad, 2015).
In de CARMELINA-studie naar linagliptine was er eveneens geen significant verschil. Ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 209 van de 3.494 van de patiënten met linagliptine (6,0%) versus 226 van de 3.485 van de patiënten met placebo (6,5%). Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,90; 95%BI=0,74 tot 1,08 (Rosenstock, 2018).
Ook in de TECOS-studie naar sitagliptine was er geen significant verschil. Ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 228 van de 7.332 van de patiënten met sitagliptine (3,1%) versus 229 van de 7.339 van de patiënten met placebo (3,1%). Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,00; 95%BI=0,83 tot 1,20 (Green, 2015).
Wat is het risico op hartfalen in meta-analyses?
Uit een meta-analyse van de EXAMINE-, SAVOR-TIMI 53- en TECOS-studie en 29 kleinere klinische studies blijkt een significant verhoogd risico op ziekenhuisopnames door hartfalen voor DPP4-remmers vergeleken met placebo: RR=1,13; 95%BI=1,01 tot 1,26. Bij een meta-analyse van alleen de 3 cardiovasculaire veiligheidsstudies is het verschil niet meer significant: RR=1,14; 95%BI=0,97 tot 1,32. Het verdwijnen van de significantie komt vooral door heterogeniteit tussen de cardiovasculaire veiligheidsstudies. Het RR uit de meta-analyse van de 3 cardiovasculaire veiligheidsstudies komt overeen met een NNH van 246. Als 246 patiënten gedurende 2,4 jaar een DPP4-remmer in plaats van placebo krijgen, treedt er 1 extra geval van hartfalen op (Verma, 2017). Door de tegenstrijdige resultaten uit de verschillende studies blijft onduidelijk of het verhoogde risico op hartfalen uit de SAVOR-TIMI 53-studie een toevalsbevinding was, of er werkelijk sprake is van een verhoogd risico en of er sprake is van een groepseffect (Xia, 2017).
Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?
De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) raadt voorschrijven van saxagliptine af in verband met het mogelijk verhoogde risico op hartfalen (NHG, 2018).
Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?
Er zijn geen definitieve conclusies te trekken over een oorzakelijk verband tussen gebruik van DPP4-remmers en hartfalen. Op basis van de grote cardiovasculaire veiligheidsstudies lijkt het risico alleen verhoogd bij saxagliptine.
De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) raadt voorschrijven van saxagliptine af in verband met het mogelijk verhoogde risico op hartfalen.
Wij gebruiken cookies om informatie over het gebruik van onze website te verzamelen om de inhoud te verbeteren. Door hieronder op “accepteren“ te klikken stem je in met het plaatsen en gebruik van al onze
cookies. Voor meer informatie verwijzen wij je naar ons cookiebeleid.
