Insuline degludec / liraglutide (Xultophy®)

Insuline degludec/liraglutide is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met DM2. Het is geregistreerd als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging naast orale bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2018).

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is van het combinatiepreparaat insuline degludec/liraglutide niet bekend. Insuline degludec geeft geen lager risico op cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan insuline glargine (Marso, 2017). Het effect van insuline degludec op microvasculaire complicaties is niet bekend. Liraglutide voorkomt microvasculaire complicaties (nefropathie), cardiovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo (Marso, 2016). Beide middelen zijn alleen onderzocht in een cardiovasculaire veiligheidsstudie. Meer informatie staat daarom onder het kopje ‘Veiligheid’.

Wat is het effect op HbA1c?

Het combinatiepreparaat insuline degludec/liraglutide geeft een significant grotere HbA1c-daling dan insuline degludec of liraglutide afzonderlijk (EPAR, 2014).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Insuline degludec is sinds 2014 op de markt. De langetermijnveiligheid is daarom niet bekend.

De langetermijnveiligheid van GLP1-agonisten is nog niet duidelijk. Er zijn zorgen over:

• Pancreatitis en pancreascarcinoom. In 2014 concludeerden het EMA en de FDA dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten pancreatitis en pancreascarcinoom veroorzaken. Wel is er meer (langetermijn)onderzoek nodig voor een definitieve conclusie. Het EMA en de FDA blijven daarom dit mogelijke veiligheidsrisico bewaken (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom. 
• Galstenen. Uit een meta-analyse van gerandomiseerde klinische studies blijkt mogelijk een verhoogd risico op galstenen (Monami, 2017).
• Schildklieraandoeningen. In klinische studies naar liraglutide waren er meldingen van schildklierbijwerkingen, zoals struma. Deze meldingen kwamen vooral van patiënten met een voorgeschiedenis van schildklieraandoeningen. Onduidelijk is of liraglutide en andere GLP1-agonisten een verhoogd risico op schildkliertumoren geven (SmPC, 2018).
• Retinopathie. Liraglutide veroorzaakte in de LEADER-studie niet-significant meer retinopathie dan placebo (Marso, 2016).

Insuline degludec/liraglutide is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2018). 

Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

De cardiovasculaire veiligheid is alleen voor insuline degludec en liraglutide afzonderlijk onderzocht. Insuline degludec geeft geen hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten dan insuline glargine. Insuline degludec geeft ook geen lager risico op cardiovasculaire uitkomsten. Dit is onderzocht bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire uitkomsten in de DEVOTE-studie. Het gecombineerde eindpunt was cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA (Marso, 2017).

Liraglutide verlaagt het risico op cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met placebo. Dit is onderzocht voor het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA in de LEADER-studie (Marso, 2016). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten.

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van insuline degludec/liraglutide zijn maagdarmklachten, zoals misselijkheid, braken en diarree en reacties op de injectieplaats en verhoogde amylase en lipase. Deze komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2018).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Bij meer dan 10% van de patiënten met insuline degludec/liraglutide treden hypoglykemieën op (SmPC, 2018). Insuline degludec/liraglutide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline degludec:

• Bevestigde hypoglykemieën per patiëntjaar: 1,5 tot 1,8 met insuline degludec/liraglutide versus 2,6 met insuline degludec.
• Gedocumenteerde symptomatische hypoglykemieën per patiëntjaar: 3,8 met insuline degludec/liraglutide versus 5,5 met insuline degludec.

De klinische relevantie hiervan is gering, want er is geen verschil in ernstige hypoglykemieën. Ook is het absolute verschil in bevestigde of symptomatische hypoglykemieën klein (EPAR, 2014).

Wat is het effect op lichaamsgewicht?

Insuline degludec/liraglutide veroorzaakt een gewichtsafname van gemiddeld 0,4 tot 2,7 kg ten opzichte van de uitgangswaarde. Insuline degludec veroorzaakt daarentegen een gewichtstoename van gemiddeld 0,0 tot 2,3 kg ten opzichte van de uitgangswaarde (EPAR, 2014). Het precieze effect op lichaamsgewicht is onder andere afhankelijk van de eerdere behandeling en de insulinedosering.

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Patiënten met ernstige gastro-intestinale aandoeningen (waaronder gastroparese) kunnen GLP1-agonisten beter niet gebruiken, vanwege het risico op gastro-intestinale bijwerkingen. Bij (een vermoeden van) pancreatitis is staken van de GLP1-agonist noodzakelijk. Daarnaast kunnen GLP1-agonisten de maaglediging vertragen en daardoor de opname van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden (SmPC, 2018).

Insuline degludec heeft geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen. Daarnaast verlagen sommige geneesmiddelen de insulinebehoefte, zoals bètablokkers en ACE-remmers. Andere geneesmiddelen verhogen de insulinebehoefte, zoals thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden (SmPC, 2018).

Welke plaats heeft insuline degludec/liraglutide in de NHG-richtlijn?

Insuline degludec/liraglutide heeft geen directe plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De NHG-Standaard geeft bij het starten van insulinetherapie de voorkeur aan NPH-insuline boven langwerkend insuline, omdat er geen twijfel bestaat over de langetermijnveiligheid van NPH-insuline en de kosten lager zijn. Als alternatief voor het intensiveren van de insulinetherapie als stap 4 in de behandeling, kunnen artsen de toevoeging van GLP1-agonisten aan insuline overwegen (NHG, 2018). 

Welke plaats heeft insuline degludec/liraglutide in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. De richtlijn raadt direct voorschrijven van combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten niet aan. Als reden hiervoor noemt de richtlijn dat artsen de afzonderlijke componenten niet onafhankelijk van elkaar kunnen titreren. Hierdoor ontstaat kans op onderbehandeling of juist onnodige behandeling van één van beide componenten. Ook zijn de effectiviteit en veiligheid op lange termijn (nog) niet goed bekend (NIV, 2018). 

Welke plaats heeft insuline degludec/liraglutide in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Diabetes mellitus type 2 bij ouderen (2018) doet een specifieke uitspraak over combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten. De richtlijn adviseert insuline in combinatie met GLP1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas, waarbij intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

• met een HbA1c > 86 mmol/mol; insuline heeft dan de voorkeur
• met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min
• bij wie gewichtsverlies ongewenst is
• met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018)

Wat zijn de kosten?

Insuline degludec/liraglutide kost in de laagste startdosering bij overschakelen van basale insuline (16 E/0,6 mg per dag) € 750 per jaar. Het combinatiepreparaat is goedkoper dan behandeling met beide afzonderlijke middelen (Medicijnkosten, 2019). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Een patiënt krijgt insuline degludec/liraglutide alleen vergoed als hij voldoet aan de volgende voorwaarden:

• Diabetes mellitus type 2 en een BMI ≥ 30 kg/m².
• Onvoldoende glucoseregulatie na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met een maximaal verdraagbare dosering metformine en eventueel een SU-derivaat (VWS, 2019).

Patiënten moeten insuline degludec/liraglutide subcutaan toedienen in de dij, bovenarm of buik. Variëren van het injectiegebied is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen. Voor insuline degludec/liraglutide geldt een eenmaal daagse toediening. Patiënten hoeven insuline degludec/liraglutide niet bij de maaltijd toe te dienen. Het combinatiepreparaat is na het eerste gebruik 21 dagen houdbaar bij kamertemperatuur (SmPC, 2018).

Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie (SmPC, 2018).

GLP1-agonisten grijpen aan op het incretinesysteem. De darmen geven incretinen (GLP1 en GIP) af na inname van voedsel. Incretinen verhogen de glucoseafhankelijke insulinesecretie, onderdrukken de postprandiale glucagonsecretie en vertragen de maaglediging (SmPC, 2018).

• Geen bijzonderheden.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op