LABA/ICS

De volgende middelen zijn geregistreerd als voor de onderhoudsbehandeling van astma en ernstig COPD voor patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige exacerbaties:

• formoterol/beclometason
• formoterol/budesonide
• salmeterol/fluticason (inhalatiepoeder)
• fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 mcg

De volgende middelen zijn alleen geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van astma:

• salmeterol/fluticason (dosisaerosol)
• salmeterol/budesonide
• formoterol/fluticason
• fluticasonfuroaat/vilanterol 184/22 mcg (SmPC's).

Het doel van de behandeling bij COPD is verminderen van de klachten en verbeteren van het inspanningsvermogen. Op langere termijn is het doel voorkomen of uitstellen van achteruitgang van de longfunctie, exacerbaties, invaliditeit en mortaliteit. Veranderingen van leefstijl, zoals stoppen met roken en meer bewegen, zijn de basis van het beleid (NHG, 2015).

Het doel van de behandeling bij astma is geen klachten overdag en ’s nachts, geen beperkingen en normale spirometrie. Om deze doelen te behalen is aandacht voor leefstijl (o.a. niet (mee)roken, voldoende bewegen) essentieel (NHG, 2015).

Wat is het effect op de longfunctie en klachten?

Bij volwassenen met astma die ICS als onderhoudstherapie gebruiken en symptomen hebben, geeft toevoeging van LABA:

• een verbetering van de FEV₁ (0,11 liter; 95%BI=0,09 tot 0,13 liter)
• een toename van het aantal symptoomvrije dagen (11,9%; 95%BI=8,3 tot 15,5)
• een vermindering van het gebruik van noodmedicatie (−0,58 inhalaties/dag; 95%BI=−0,80 tot −0,35) (Ducharme, 2010).

Een verschil in de FEV₁ van meer dan 100 ml is klinisch relevant (Jones, 2014; EMA, 2012).

Bij astma verbeterde fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 mcg de FEV₁ met 172 ml ten opzichte van placebo. De grens voor klinische relevantie is 100 ml. Er is geen significant verschil in de verbetering van de longfunctie tussen fluticasonfuroaat/vilanterol en fluticasonfuroaat monotherapie. De sterkte 184/22 mcg verbetert de FEV₁ met 193 tot 210 ml ten opzichte van monotherapie met een ICS. Het effect van fluticasonfuroaat/vilanterol op de longfunctie is vergelijkbaar met andere combinatiepreparaten van ICS met LABA (EPAR, 2013).

Op basis van indirecte vergelijkingen concluderen Stynes et al. dat fluticasonfuroaat/vilanterol non-inferieur is aan salmeterol/fluticason en formoterol/budesonide qua effect op de longfunctie en de ernst van de ervaren klachten bij patiënten met COPD (Stynes, 2015). Een fase 3-studie toont vergelijkbare astmacontrole (ACT) van fluticasonfuroaat/vilanterol met andere combinatiepreparaten LABA/ICS (Devillier, 2018).

Wat is het effect op exacerbaties?

De combinatie LABA/ICS is effectiever dan een van de afzonderlijke preparaten in het verminderen van exacerbaties bij patiënten met COPD. Het relatief risico bedroeg 0,88 voor LABA/ICS versus ICS en 0,76 voor LABA/ICS versus LABA (Nannini 2012, Nannini, 2013).

Bij patiënten met astma vermindert fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 mcg het risico op een ernstige exacerbatie gedurende één jaar met 20% in vergelijking fluticasonfuroaat. Het CHMP beschouwt dit verschil als klinisch relevant (EPAR, 2016).

Er is meer onderzoek nodig om vast te stellen of LABA/ICS of LABA/LAMA effectiever zijn in het verminderen van het risico op exacerbaties (Wedzicha 2016, Lipson, 2018).

Wat is het effect op mortaliteit?

De combinatie LABA/ICS geeft geen vermindering van de mortaliteit ten opzicht van monotherapie met ICS (NHG, 2015).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van de combinatie LABA/ICS zijn heesheid, keelontsteking, schimmelinfectie in de mond, hoofdpijn. Deze komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC's).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Bij ICS kunnen systemische effecten optreden. De kans daarop neemt toe bij hoge doseringen en lange gebruiksduur (SmPC's).

Bij het voor astma geregistreerde fluticasonfuroaat/vilanterol 184/22 mcg kwamen cardiovasculaire bijwerkingen vaker voor dan bij de lagere dosering. Dit betrof vooral extrasystolen, een bekende bijwerkingen van LABA's. De fabrikant voert verder onderzoek uit naar de cardiovasculaire bijwerkingen (SmPC, 2019).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis, risico op hypokaliëmie, diabetes mellitus, pulmonaire tuberculose of onbehandelde infecties moeten voorzichtig zijn bij het gebruik van de combinatiepreparaten LABA/ICS (SmPC's).

Welke plaats hebben LABA/ICS in de NHG-Standaarden?

De NHG-Standaard COPD (2015) ziet geen directe plaats voor combinatiepreparaten LABA/ICS in de behandeling van COPD. Een LABA of LAMA komt in aanmerking als behandeling met SABA of LAMA onvoldoende effect geeft. Een ICS komt in aanmerking als een patiënt, ondanks gebruik van een luchtwegverwijder meer dan 2 ernstige exacerbaties per jaar heeft (NHG, 2015).

De NHG-Standaard Astma bij volwassenen (2015) geeft aan dat LABA/ICS in aanmerking komen als patiënten geen goede astmacontrole bereiken, ondanks de juiste diagnostiek en een adequaat beleid. Dit is stap 3 in behandeling van astma. Volgens de standaard is er onvoldoende bewijs dat de combinatie fluticasonfuroaat/vilanterol voldoende veilig is. De standaard geeft daarom de voorkeur aan de langer bestaande combinatiepreparaten LABA/ICS (NHG, 2015).

Welke plaats hebben LABA/ICS in de GOLD-richtlijn COPD?

De internationale GOLD-richtlijn (2019) noemt combinatie van LABA/ICS als behandeloptie bij sommige patiënten met ernstige tot zeer ernstige COPD en exacerbaties (cat. D). Bij patiënten met een hoog aantal eosinofielen (>300 cellen/microliter) hebben ICS het meeste effect. De richtlijn geeft ook aan dat LABA/LAMA meer effect heeft op exacerbaties dan LABA/ICS (GOLD, 2019).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de GOLD-richtlijn COPD.

Welke plaats hebben LABA/ICS in de GINA-richtlijn Astma?

LABA/ICS hebben een plaats in alle stappen van de behandeling van astma volgens de GINA-richtlijn Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2019). De richtlijn adviseert als eerste stap in de behandeling zo nodig formoterol/ICS in lage dosering. Vanaf stap 3 is dagelijkse dosering van een LABA/ICS een optie. Daarbij heeft de GINA-richtlijn geen voorkeur voor een bepaalde LABA/ICS (GINA, 2019).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de GINA-richtlijnen Astma en Ernstig astma.

Wat zijn de kosten bij COPD?

Fluticasonfuroaat/vilanterol kost bij COPD € 393,85 per jaar. Andere combinatiepreparaten LABA/ICS zijn duurder (Medicijnkosten, 2019). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de kosten bij astma?

Fluticasonfuroaat/vilanterol kost bij astma € 393,85 per jaar. De meeste andere combinatiepreparaten LABA/ICS zijn goedkoper (Medicijnkosten, 2019). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Combinatiepreparaten LABA/ICS worden volledig vergoed. Combinatiepreparaten met salmeterol/fluticason vallen onder het preferentiebeleid van sommige zorgverzekeraars. Voor de overige combinatiepreparaten gelden geen aanvullende voorwaarden (Medicijnkosten, 2019).

Fluticasonfuroaat/vilanterol heeft een werkingsduur van 24 uur. Patiënten kunnen het daarom eenmaal daags inhaleren. Fluticasonfuroaat werkt langer dan fluticasonpropionaat dat in de andere combinatiepreparaten zit. Patiënten moeten formoterol/beclometason en formoterol/budesonide een- tot tweemaal daags inhaleren. Voor formoterol/fluticason, salmeterol/budesonide en salmeterol/fluticason geldt een tweemaal daagse toediening (SmPC’s).

• Fluticasonfuroaat/vilanterol is alleen beschikbaar als multidose poederinhalator (Ellipta^®).
• Formoterol/fluticason is alleen beschikbaar als dosisaerosol.
• Salmeterol/budesonide is alleen beschikbaar als singledose poederinhalator.
• Formoterol/beclometason is beschikbaar als dosisaerosol en multidose poederinhalator (Nexthaler^®).
• Formoterol/budesonide is beschikbaar als dosisaerosol en multidose poederinhalator (Easyhaler^®, Spiromax^®, Turbuhaler^®)
• Salmeterol/fluticason is beschikbaar als dosisaerosol en als multidose poederinhalator (Diskus^®, Elpenhaler^®, Forspiro^®, Spiromax^®).

Bij de keuze voor een bepaald type inhalator spelen kosten en voorkeur van de patiënt een rol (Duin, 2017).

Een goede inhalatietechniek is cruciaal voor de werking van de medicatie. Voor poederinhalatoren moeten patiënten in staat zijn voldoende krachtig en diep in te ademen (Broekhuizen, 2014). Wilt u meer weten? Kijk voor protocollen, filmpjes en gebruiksaanwijzingen op de website van Long Alliantie Nederland (LAN). Op de website Apotheek.nl vindt u ook inhalatie-instructies.

LABA's stimuleren de bèta-receptoren. Ze hebben een hoge selectiviteit voor de bèta-2-receptoren. Stimulatie van deze receptoren leidt tot relaxatie van de tracheale en bronchiale spieren. Hierdoor verwijden de luchtwegen (SmPC’s).

Het werkingsmechanisme van ICS bij astma en COPD is niet precies bekend. Waarschijnlijk speelt de ontstekingsremmende werking een rol (SmPC’s).

Er is een registratieverzoek ingediend voor de combinatiebehandeling indacaterol/mometason bij astma  (Novartis, 2019). Vooralsnog zijn LAMA’s, uitgezonderd tiotropium, niet voor astma geregistreerd en hebben zij volgens de standaarden geen plaats in de behandeling van astma in de eerste lijn.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

De Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD is een richtlijn van het GOLD. In het document zijn aanbevelingen opgenomen voor de preventie, diagnostiek en behandeling van COPD.

Vier categorieën: A t/m D

De GOLD-richtlijn deelt patiënten in vier verschillende groepen in voor het bepalen van de optimale behandeling. De indeling is gebaseerd op de mate van symptomen (mMRC- en CAT-vragenlijst) en aantal matige tot ernstige exacerbaties in het afgelopen jaar. De longfunctie (gemeten met de FEV₁) speelt dus geen rol meer in het vaststellen van de ernst van de COPD. Om de ernst van de symptomen vast te stellen adviseert GOLD niet alleen naar klachten van kortademigheid te kijken, maar ook naar andere symptomen, zoals hoesten en slijmvorming. Dit kan met behulp van vragenlijsten, zoals de SGRQ of de CAT.

Behandeladvies

De richtlijn adviseert de volgende behandelingen:

0 tot 1 exacerbaties zonder ziekenhuisopname: 

• Categorie A (weinig symptomen): SABA/SAMA/LABA/LAMA.
• Categorie B (veel symptomen): LABA of LAMA.

≥ 2 exacerbaties of ≥ 1 exacerbatie met ziekenhuisopname: 

• Categorie C (weinig symptomen): LAMA.
• Groep D (veel symptomen): LABA in combinatie met LAMA.

Voor patiënten met GOLD categorie A bestaat de behandeling uit een luchtwegverwijder. Deze mag kort- of langwerkend zijn. Voor patiënten in categorie B adviseert de GOLD-richtlijn een langwerkende luchtwegverwijder. Bij onvoldoende effect komt de patiënt in aanmerking voor een combinatiepreparaat van LABA en LAMA. Bij zeer ernstige kortademigheid kan de arts direct een combinatiepreparaat voorschrijven. Bij onvoldoende effect van een combinatiepreparaat van LABA en LAMA bij categorie B adviseert de GOLD-richtlijn terug te gaan naar een enkelvoudig preparaat.

Bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties (categorie C) is de eerste stap in de behandeling een LAMA. Bij onvoldoende vermindering van het aantal exacerbaties is de volgende stap bij voorkeur een combinatiepreparaat LABA/LAMA, of anders een combinatie van LABA en ICS. Bij de laatste categorie patiënten (veel symptomen en frequente exacerbaties) adviseert de GOLD-richtlijn te starten met een LABA/LAMA-combinatiepreparaat. Mochten er toch nog exacerbaties optreden dan kan de arts een ICS toevoegen of overstappen op een LABA/ICS-combinatiepreparaat. Patiënten met astma-COPD-overlapsyndroom kunnen beter starten met LABA/ICS. Dit geldt ook voor patiënten met een hoog aantal eosinofielen (>300 cellen/microliter). Wanneer patiënten ondanks gebruik van een ICS nog exacerbaties doormaken, is het stoppen van het ICS aangewezen.

Therapietrouw en inhalatietechniek cruciaal

De richtlijn benadrukt het belang van een goede inhalatietechniek en therapietrouw. Bij het starten van een geneesmiddel moet de voorschrijver of apotheker de patiënt instrueren en checken of de techniek goed is. Bij onvoldoende effect van een behandeling zal de voorschrijver eerst moeten nagaan of de inhalatietechniek en de therapietrouw in orde zijn alvorens de behandeling te wijzigen.

Belang voor de praktijk

Hoewel er veel overlap bestaat tussen de aanbevelingen uit de NHG-Standaard COPD (2015) en de GOLD-richtlijn, zijn er ook verschillen. De GOLD-richtlijn ziet meer plaats voor combinatiepreparaten LABA/LAMA. Ook spreekt GOLD een voorkeur uit voor LAMA bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties. Beide richtlijnen zien een beperkte plaats voor ICS bij COPD.

Belangenverstrengeling

GOLD wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor COPD.

Bron

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. GOLD 2019 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2019.

COPD

In onderstaande tabel staan de kosten voor de combinatiepreparaten LABA/ICS bij COPD. Ook vermelden we de kosten van de combinatie van de individuele middelen.

Toelichting:

• De kosten gelden voor een gebruiksduur van 1 jaar en zijn berekend op basis van de laagste onderhoudsdosering voor COPD, zoals vermeld in de productinformatie (fluticasonfuroaat/vilanterol) of NHG-Standaard COPD (2015) (overige middelen) (SmPC, 2017; NHG, 2015).
• De kosten van de individuele middelen zijn gebaseerd op de identieke sterkte.
• De kosten zijn exclusief aflevertarief. Bij behandeling met afzonderlijke preparaten geldt ten opzichte van het combinatiepreparaat een dubbel aflevertarief.
• Preparaten met budesonide, fluticason of formoterol en combinatiepreparaten met fluticason/salmeterol vallen onder het preferentiebeleid van sommige zorgverzekeraars

Astma

In onderstaande tabel staan de kosten voor de combinatiepreparaten LABA/ICS bij astma. Ook vermelden we de kosten van de combinatie van de individuele middelen.

Toelichting:

• De kosten gelden voor een gebruiksduur van 1 jaar en zijn berekend op basis van de laagste onderhoudsdosering voor astma, zoals vermeld in de productinformatie (fluticason/vilanterol) of NHG-Standaard Astma bij volwassenen (2015) (overige middelen) (SmPC, 2018; NHG, 2015). 
• De kosten van de individuele middelen zijn gebaseerd op de identieke sterkte.
• De kosten zijn exclusief aflevertarief. Bij behandeling met afzonderlijke preparaten geldt ten opzichte van het combinatiepreparaat een dubbel aflevertarief.
• Preparaten met budesonide, fluticason of formoterol en combinatiepreparaten met fluticason/salmeterol vallen onder het preferentiebeleid van sommige zorgverzekeraars.

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 1 jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2019. 

De Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2019) is een richtlijn van het GINA. In het document zijn aanbevelingen opgenomen voor de diagnostiek en behandeling van astma. Het stappenplan is in 2019 aanzienlijk gewijzigd ten opzicht van voorgaande versies. Op dit moment staan de aanbevelingen vermeld in de Pocket guide for asthma management and prevention (2019) (GINA, 2019). De volledige richtlijn volgt later.

Vijf stappen

De GINA-richtlijn kent vijf stappen in de behandeling van astma bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder. De vernieuwde richtlijn adviseert als eerste stap in de behandeling zo nodig formoterol met ICS in lage dosering. De studies waarop dit advies is gebaseerd zijn uitgevoerd met formoterol/budesonide (200/6 mcg). Formoterol/budesonide is niet voor deze indicatie geregistreerd.

De richtlijn ziet geen plaats meer voor alleen behandeling met zo nodig SABA. Behandeling met alleen SABA geeft volgens GINA op korte termijn wel verlichting van de astmasymptomen, maar op lange termijn beschermt het niet tegen ernstige exacerbaties. Overgebruik van SABA is volgens GINA geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige exacerbaties.

GINA onderscheidt de volgende stappen in de behandeling van astma:

*de aanbevelingen voor stap 1 in de behandeling gelden voor patiënten met weinig symptomen (minder dan 2 keer per maand) en geen risicofactoren voor exacerbaties

Therapietrouw en inhalatietechniek cruciaal

De richtlijn benadrukt het belang van een goede evaluatie van de behandeling. Daarbij is ook aandacht nodig voor de inhalatietechniek en therapietrouw. Bij het starten van een geneesmiddel moet de voorschrijver of apotheker de patiënt instrueren en checken of de techniek goed is. Bij onvoldoende effect van een behandeling zal de voorschrijver eerst moeten nagaan of de inhalatietechniek en de therapietrouw in orde zijn alvorens de behandeling te wijzigen.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

De adviezen in de GINA-richtlijn (2019) wijken af van de aanbevelingen uit de NHG-Standaard Astma (2015). Zo gaat de NHG-Standaard uit van zo nodig medicatie met SABA als eerste stap in de behandeling (NHG, 2015). Het gebruik van budesonide/formoterol als zo nodig medicatie is off-label. Als arts en apotheker dient u de patiënt hierover te informeren.

Belangenverstrengeling

GINA wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor astma.

Bron

GINA. Pocket guide for asthma management and prevention. 2019.